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一、盟固醇类绪石的形成机理
胆固醇是不溶于水的．在胆汁中它以溶于与胆汁酸、卵磷脂所形成的微胶粒中运载的。任何原因造成胆汁中胆固醇含量增多和或胆汁酸、卵磷脂含量减少．致使胆固醇浓度相对增高，就可使胆固醇从胆汁中析出而形成结石。
(一)肝脏在里圈尊鳍石形成中的童义
肝脏是生成、处理、分泌胆固醇、胆汁酸及卵磷脂等胆汁成分的重要器官．胆固醇之所以能溶存于水相的胆汁中．有赖于和胆汁酸及卵磷脂形成混合胶团。在这三者中。尤其是胆固醇与胆汁酸之间需要保持一定的比例关系。因此从理论上说．如果肝脏向胆汁中分泌的胆固醇含量增多及／或胆汁酸减少，使二者的比例<l：100或胆固醇的含量超过胆汁总脂质含量的10％时．胆汁中的胆固醇就呈过饱和状态．达到一定程度就会结晶析出。例如摄取高热卡饮食．可促进胆固醇合成的限速酶删G—CoA还原酶的活性，而使内源性胆固醇的合成增加；摄食大量食物性胆固醇时，由于进入肝脏的外源性胆固醇增加．肝脏向胆汁中分泌的胆固醇也会相应增多。在肥胖病．Ⅳ型高脂蛋白血症以及进行clofibr‘ate治疗时，均可出现胆固醇分泌增加的情况。另一方面．当胆固醇异化限速酶一7a一羟化酶的活性降低时，可导致肝内胆汁酸合成减少。一些研究指出。12a一羟化酶的活性关系到胆酸的合成，而当脱氧胆酸(DCA进入肝脏增多时，则可抑制I)CA的合成。业已证实在先天性12a一羟化酶缺陷病．脑腱性黄色病．(Cer。ebrotendinous
Xanthomat，osis)．血内雌激素含量增高以及慢性胆汁淤滞性肝病和原发性胆汁性肝硬化时，均可能发生胆汁酸合成减少，胆汁内含量降低以及胆汁酸池变小等改变，从而使胆汁内胆固醇的绝姆或相对含量增高．胆固醇的饱和系数变大。有统计表明，上述两种情况的胆固醇结石发生率在50％以上。
(二)朋重在重固尊缩石形成中的童义
胆囊是储存、浓缩、改变胆汁成分和排放胆汁的器官，也是胆固醇结石成核、晶体生成和结石成长的场所。
1．胆汁在胆囊内储留．为胆固醇在过饱和状态中由液晶转变为微晶析出、结聚成石．提供了需要的时间以及胆固醇沉积的条件。在流动过程中并不成石，但进入胆囊后．由于消化间期．特别在晚间．胆囊处于舒张状态．以致胆汁长时间滞留在胆囊内．并在重力作用的影响下，胆汁呈分层状态．加上进食后引起的胆囊收缩并不能完全排空存留于其中的胆汁．从而为饱和胆汁中的胆固醇由液晶转变为微晶，沉淀析出、结聚增大和最后成石提供了必要的时间与空间。
2．胆曩分泌的粘液，脱落的上皮细胞或异物构成胆固醇结石的核心．胆固醇结晶析出沉着，粘附于结石的网架．这种情况在胆囊发生感染时尤为突出。研究表明，在产生过饱和胆汁诱发胆石时。
无论在胆固醇结晶发生之前，还是在胆红素钙析出之前．都可见胆曩粘膜分泌大量粘液．井以成核因子的形式参与结石核心的形成。正常情况下．胆汁中含有一定量的钙离子．而胆囊粘膜又具有吸收
钙离子防止其过饱和的作用。但是若这种重吸收功能减弱，钙离子在胆汁中浓度增高．又可刺激胆囊粘膜分泌大量粘液．加上此时常伴有粘膜泌氢离子功能的减弱，使胆汁pH值升高．从而钙离子析出与粘液物质、胆固醇或胆色素等结合．产生沉淀进而发展成结石。过饱和胆汁的成核反应比正常胆汁陕5倍。
3. 胆囊对胆汁成分的重吸收，使胆汁成分浓绾，粘滞度增加．增加了胆流的阻力．使胆汁淤滞加重。胆曩粘膜对贮存于其中的水和电解质进行重吸收，可使胆汁浓绾8—10倍．由此胆汁中的含水量减少而粘液物质则相对增多．以致胆汁变粘稠。增大了胆汁流动的阻力．加之胆囊管具有螺旋瓣样结构。因此在胆曩收缩功能不全及／或胆道不全梗阻时．即可导致或加重排胆功能障碍．发生胆汁淤滞。另外．在正常的情况下胆汁中的胆汁酸不被胆囊粘膜吸收，但在胆道感染时．胆汁酸在细菌的作用下经脱结合转变为可以透过胆囊粘膜的游离型胆汁酸。以致胆固醇的含量相对增高．从而破坏了构成混合胶团的脂质比例．以致胆固醇的溶存度降低而析出成石。
4．胆汁在胆曩里储存．可以使肝脏对胆汁酸的分泌减少和胆固醇的分泌增加。这种情况在空腹时尤为明显。空腹时间愈久．胆汁中胆固醇的过饱和程度愈高；但这种情况具有个体差异．可能与遗传和体质因素有关。
5。胆囊运动正常时，胆汁内形成的微小结石得以随排胆活动而排出体外。当排胆运动减弱．尤其在胆道括约肌紧张性过高时．可使含过量胆固醇的胆汁滞留在胆囊内．并沉积在其粘膜表面。刺激过量的粘蛋白分泌．后者则有助于胆固醇结晶的堆积、凝聚及成核，同时它又可以抑制胆囊平滑肌的收缩．促进胆汁的淤滞；反复循环，最终导致胆囊结石形成并渐次增大。造成胆囊收缩功能减弱的因素较多．接受TPN以及腹部大手术后需禁食的病人．由于其肠道不能接受食物的刺激，致使内源性胆囊收缩素(ccK)分泌减少．引起胆囊收缩功能减弱和致石胆汁的淤滞：胃大部切除术中切除迷走神经干．使胆囊容积增大．收缩功能减S5．胆囊结石发生率增加；肠血管活性肽类激素拮抗ccK的作用而致胆囊平滑肌松弛等。孕妇和老年人易患胆石症也正是由于胆囊运动减弱所致。近年来的资料指出．胆石症病人的胆囊肌组织的ccK受体减少。敏感性下降，尽管由此代偿性地使ccK合成与分泌增加．也不能引起胆囊产生有效的收绾、有效的排空，而使胆汁淤积成石。而当胆囊排空加快时，胆汁酸的肠肝循环次数增加．从而抑制肝脏又寸胆汁酸的生成：另一方面。过饱和的胆汁又可抑制胆囊运动．刺激胆囊分泌多量粘液。这一效应又与胆曩粘膜内前列腺素含量增加有关。从另一角度来说．如果排胆功能正常。一般不易形成结石．即使胆汁中出现结晶、胆泥乃至成形的结石，通过正常的排胆．亦可以随胆流而排出体外。由此可见胆囊不仅是形成胆石的场所亦是驱除胆石的动力。
6、胆囊粘膜的皱壁、小洼以及饶阿窦为粘液、微晶、沉淀物的留驻提供了组织学基础。当留驻的粘液成分变浓时，局部微环境的pH及其他理化因子均可发生改变，从而使胆固醇、粘液糖蛋白和钙离子等发生联结，健合、结聚等一系列变化。
7、胆石的形状，个数和大小与胆囊的功能状况及胆流动力学可能有关。则分散在胆汁中的晶核可以通过粘蛋白等大分子物质的聚结逐渐形成一个球形结石；如在成核过程中，由于胆流不畅．胆汁在排胆运动时受到的动力、方向不一，胆汁中的多个胆石核心同步成石，从而可能形成多发结石：如果多数小结石在相对静止条件下被粘结则可能出现桑椹样结石或结石表现呈颗粒状结聚：如果在成石过程中胆囊的运动减弱．胆汁中的胆石不能自由滚动，则可能由此形成镶嵌形的多面体结石。
(三)肠肝循环在胆固尊鳍石形成中的童义
大致可归纳为以下两点：
l、进入肠道的胆汁酸，主要在回肠通过重吸收．经门脉返回肝脏。当回肠因手术切除．或由于肠瘘、肠吻合而致回肠短路．或发生节段性回肠炎时．可以因胆汁酸在肠内重吸收的时间变短．吸收面积减少，或吸收功能下降以致胆汁酸的吸收减少．丢失增加，此时胆汁酸的分泌虽可能稍有增加，但总因返回率减少．导致胆汁酸的总分泌量减少．胆汁内胆固醇的含量增高．而成致石性胆汁。另一方面，在肠道通过加快时，胆汁酸的主动吸收加快．转而使肝脏的分泌减少．而进入结肠的胆汁酸量则增加．从而经粪排出量也随之增多。
2、食物性和胆源性胆固醇的40％左右是在小肠内吸收的．以极高密度脂蛋白和乳糜微粒的方式运至肝脏。由肠道吸收的胆固醇多，则经胆汁分泌的胆固醇也相应增多。这在胆固醇结石的形成中也具有一定的意义。综上所述．胆固醇结石的形成和发展与许多因素有关．这些因素既可以独立起作用，也可以互为因果或消长制约。肝脏分泌过饱和胆汁固然是生成胆石的基础，但这种单一因素并不都会生成胆石：胆囊的局部内环境在胆固醇结石的形成中无疑具有极为重要的作用．但如果排胆功能正常，即使有微石的形成也可随排胆而清除。由此可见．胆固醇结石的形成与发展．实际上是一个极为复杂的动态过程。它既与肝胆系统的结构、功能、代谢以及神经、体液调节因素密切有关；同时也受饮食习惯、生活环境乃至体质，遗传因素等的影响．因此必须多层次的进行全面研究，才能获得比较确切的认识。
二，色蠢鳍石的形成机理
色素结石包括胆红素钙结石及黑胆石两大类，它们的主要成分虽然都是胆红素．但其病因与发病机理却存在着相当的差别。有关色素结石形成机理的研究远比胆固醇结石的要少。目前认为它们同样包括结晶析出、沉淀、成核、结聚、留驻及增长等步骤．也涉及肝胆局部因素与神经、体液调节等各个环节。成石的过程长短不一，可历时数天直到数年。
(一)胆红囊的析出与沉淀
非结合型胆红素(uCB)含量增加时．虽然也含有极性与非极性基．但在生理范围的pH条件下，由于其侧链上的羧基与毗咯环对侧的NH基，在分子内部形成氢键，呈现脊瓦状构型．抑制了它的亲水基，因此在水相中的溶解性很差。但当其与葡萄糖醛酸或硫酸等结合成酯型胆红素时，胆红素的内部氢键解开，转变为卷曲的开放构型，其非极性基被遮．从而使其羧基呈现亲水性而得以溶存于水相中。胆汁酸在一定程度上也有干扰胆红素分子内氢键形成的作用，从而使ucB在水溶液中的溶解度提高4倍。ucB的溶解度也受溶液pH的影响，在一定范围内溶液越偏碱．其溶解度越大。正常时胆汁中的胆红素96％以上为酯型．故胆红素可以很好地溶解于胆汁中．但如果酯型胆红素被水解则可以转化为难溶于水相的UCB,，导致这种情况的最常见原因是由于胆汁D葡萄糖醛酸酶(p—GAase)活性增加。该酶有内外源性两种，前者来源于肝脏、胰腺及十二指肠．其活性的最适pH为4．5—5．2左右，另外还可能由于胆汁内存在着GAase的拮抗物葡萄糖二酸一1，4内酯，因此在~正常的胆汁中几无活性：外源性的是细菌性B·GAase．主要来源于大肠杆菌，也可发生于其他细菌．如厌氧菌的感染时。业已证明大约有90％的胆红素钙结石患者在胆汁内可检出大肠杆菌。在胆道感染时不仅结合型胆红素可以水解为单酯型或ucB，而且9日磷脂可转变为溶血性卵磷脂，结合型胆汁酸脱结合成为游离型。由于游离型胆汁酸可以透过胆囊粘膜而使胆汁内的含量降低，于是一方面使胆红素恢复分子内氢键的构型而从水相中析出：另一方面．由于混合胶团的形成减少。以致溶存胆固醇、脂肪酸的能力降低．而瘦它们也从胆汁中沉淀析出而相继或同时附着于糖蛋白网架，凝聚成石。
(二)胆红泰与钙的结合反应
色素结石中的胆红素几乎全部是ucB型的钙盐。胆汁中的钙离子可与ucB的羧基或胆红素的阴离子型盐形成不溶性钙盐。胆汁中的胆汁酸可以对这一反应起缓冲作用．可能通过它与钙离子的结合反而使胆红素、碳酸根、磷酸根和脂肪酸等不能再与钙结合。另外胆汁中的粘蛋白、枸橼酸、草酸等也可与钙形成复合物。在上述因素中最具重要性的是胆汁酸的缓冲作用，以其含量远比胆汁中的其他有机阴离子为高．因此当其含量降低时可促进胆红素钙、碳酸钙及磷酸钙的析出与沉淀。胆红素钙沉淀的成核与凝聚胆汁中的脱落上皮、炎性细胞及其残屑以及细菌、寄生虫(特别是蛔虫残体和虫卵)可以构成胆红素钙结石的核心．这已是众所周知的事实。此外在术中遗留的线结．消化道进入胆道的某些异物的基础上诱发胆石的情况，也屡有报道。胆红素钙所以能在上述“核心”上附着以及渐次增长．应归结于胆汁中粘液物质的凝聚作用。胆汁中的粘液含有大量粘液糖蛋白．它们是由数百个共价健合的低聚糖单位聚合而成．通过健合作用可以粘附于上述各种‘恢心”的表面．也可以与胆汁中的钙离子、胆红素钙、磷酸钙、碳酸钙、脂肪酸钙以及胆固醇结晶等相互结聚．从而使核心变大．逐步结石化。研究表明，在用食饵、药物、感染、异物等诱发动物胆石时．在晶核形成之前，大都先有粘液糖蛋白分泌的增加．而用非甾类抗炎剂抑制粘膜高度分泌时．则可阻遏胆石的形成。目前认为粘液物质在成石中的作用是结合钙盐、提供广泛的接触面．使胆汁中的各种结晶及沉淀物互相粘结聚合．这种效应可以用滚雪球加以比}I：I。最近的研究认为色素胆石的颜色与结石成长的速率以及胆红素及其衍生物的结构情况有关。胆红紊单体成核后由于上述粘液糖蛋白等的粘附、沉着反应而逐渐结聚、增长．结聚的过程越慢，成为多聚体的时间及程度越充分，则结石的颜色越黑。胆红素钙结石与胆道感染的关系较大．由于酶促作用．在短期内可以生成多量ucB钙和粘液糖蛋白结聚．故其结构较疏松．颜色
主要呈胆红素的红褐色。黑胆石大多无感染．可能主要与胆汁中的UCB积滞有关。鉴于黑胆石具有大量难溶性残渣．而后者被认为是蛋白与胆色素多聚体．因此可能存在着与胆红素钙结石不尽相同的
成石机理。 ．
三，不同部位胆石瘸的病理生理
结石形成后所造成的胆道梗阻与胆道感染．是产生胆石病临床症状的基本原因。胆结石可造成胆道系统、肝脏以及全身一系列病理变化，不同部位的胆结石会引起不尽相同的病理生理变化：
(一)捆羹培石
结石长期刺激和继发感染．可引起急、慢性胆囊炎。结石可嵌顿于胆囊颈或胆囊管造成排空障碍、胆囊内胆汁潴留、胆囊肿大甚。结石对胆囊组织的局部压迫可致血循障碍．易造成出血、坏死和感染，有时可因此导致胆囊穿孔、形成胆汁性腹膜炎。
(二)胆f缩石
结石阻塞胆道造成胆汁流通不畅、梗阻性黄疸。当胆管梗阻疰胆管内压过高．可造成胆汁由微胆管向肝静脉的逆流，并可继发感染形成临床上的急性胆管炎症状。反复发作的胆管梗阻．也可造成
肝脏的损害，严重者可导致胆汁性肝硬化。尤其需重视的是．胆管结石的梗阻与感染并存病变(如急性梗阻性化脓性胆管炎)．可导致极为严重的脓毒血症。若治疗不当，常危及生命。早期可用药物治疗，晚期尽快手术治疗。
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